背景：DNA的異常甲基化模式與糖尿病相關(guān)代謝調(diào)控過(guò)程密切相關(guān)，包括葡萄糖代謝、胰島素分泌、胰島素抵抗以及炎癥反應(yīng)等。深入研究DNA異常甲基化模式與這些生物過(guò)程的關(guān)系，有助于揭示相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，為疾病防治提供新的思路和方法。

一、甲基化作為糖尿病預(yù)警信號(hào)的特性（對(duì)比基因組和轉(zhuǎn)錄組）

DNA甲基化作為一種表觀遺傳修飾，在慢性病，尤其是糖尿病的發(fā)病機(jī)理中扮演著關(guān)鍵角色。與基因組和轉(zhuǎn)錄組相比，DNA甲基化作為預(yù)警信號(hào)具有其特性。

基因組包含了生物體的全部遺傳信息，而轉(zhuǎn)錄組則反映了這些遺傳信息在特定時(shí)間和空間下的表達(dá)情況。DNA甲基化則是通過(guò)添加甲基基團(tuán)到DNA分子上，從而影響基因的表達(dá)和功能，而不改變DNA序列本身。這種修飾可以在不改變基因編碼的情況下，對(duì)基因活性進(jìn)行精細(xì)調(diào)控。

斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)一名54歲男性進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3年的追蹤（28次全基因組甲基化檢測(cè)+57次轉(zhuǎn)錄組分析），發(fā)現(xiàn)驚人規(guī)律：

血糖升高前80-90天，外周血單核細(xì)胞中已出現(xiàn)476個(gè)差異甲基化區(qū)域（DMRs），這些區(qū)域富集在糖尿病相關(guān)通路（如胰島素調(diào)控基因啟動(dòng)子區(qū)）。而急性感染（如感冒病毒）只引發(fā)轉(zhuǎn)錄組波動(dòng)，甲基化紋絲不動(dòng)。

結(jié)論：DNA甲基化是慢性病的“分子癥狀"，轉(zhuǎn)錄組是急性病的“生命體征"。

功能富集：DMRs顯著富集于2型糖尿病相關(guān)通路（如啟動(dòng)子區(qū)、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)）

二、糖尿病的甲基化標(biāo)志物

DNA甲基化在糖尿病中的臨床轉(zhuǎn)化前景廣闊，尤其在早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層方面展現(xiàn)出巨大潛力。

加州大學(xué)的郭文斌教授等人通過(guò)整合全基因組甲基化測(cè)序 (WGBS) 和高深度靶向甲基化測(cè)序 (TBS)，測(cè)量唾液中糖尿病特異性的表觀遺傳信號(hào)，進(jìn)行生物信息學(xué)分析，甲基化變化與既往血液研究結(jié)果一致，確立了唾液 DNA 甲基化組作為 2型糖尿病 (T2D) 篩查和研究的有前景的媒介。

三、為什么甲基化是理想的糖尿病哨兵？

穩(wěn)定性：甲基化變化緩慢，能反映長(zhǎng)期生理狀態(tài)

可逆性：受飲食、運(yùn)動(dòng)等環(huán)境影響，具備干預(yù)潛力

便捷性：唾液即可檢測(cè)，無(wú)需組織活檢

超前性：比臨床癥狀早數(shù)月出現(xiàn)，搶占治療黃金窗口

總結(jié)：DNA甲基化猶如刻錄在基因組的"代謝記憶"——它不僅解釋高血糖背后的表觀遺傳機(jī)制，更推動(dòng)糖尿病管理進(jìn)入無(wú)創(chuàng)超前干預(yù)時(shí)代。

原文

doi號(hào)：10.1038/s41467-023-37837-7

doi號(hào)：10.1101/2024.12.20.24319403